除功能特性外，藥用輔料還需關(guān)注哪些方面？

近期，東辰制藥收到國內(nèi)客戶反饋，根據(jù)他們的檢測結(jié)果顯示，東辰制藥的微晶纖維素在亞硝酸鹽、甲醛、過氧化物等方面遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于市面其他品牌。這與2019年德國K+S對(duì)東辰產(chǎn)品的檢測結(jié)果高度一致。

這些檢測結(jié)果不僅證實(shí)了東辰產(chǎn)品在品質(zhì)上的優(yōu)越性，更說明了，客戶對(duì)藥用輔料的關(guān)注點(diǎn)除了藥用輔料本身的功能特性外，更越來越重視它在雜質(zhì)、溶劑殘留等方面的品質(zhì)了。

發(fā)生這種轉(zhuǎn)變，有客戶制劑產(chǎn)品本身理化性質(zhì)和品質(zhì)要求的原因，更有主管部門監(jiān)管、引導(dǎo)的作用。

例如國家藥典委在2022年8月1日發(fā)布的“關(guān)于征求《中國藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與ICH Q3C協(xié)調(diào)方案意見的函”的通知，以及國家藥監(jiān)局在2020年5月8日發(fā)布的“國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》的通告（2020年第1號(hào)）”，都說明主管部門已經(jīng)逐步的在對(duì)這些進(jìn)行規(guī)范和監(jiān)管了。

2022年8月1日，藥典委發(fā)布了“關(guān)于征求《中國藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與ICH Q3C協(xié)調(diào)方案意見的函”的通知。通知說“為配合藥用輔料與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)，加強(qiáng)《中國藥典》與ICH有關(guān)指導(dǎo)原則的協(xié)調(diào)，引導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)有效開展殘留溶劑風(fēng)險(xiǎn)防控和日常檢驗(yàn)，我委組織草擬了《中國藥典藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與ICH Q3C協(xié)調(diào)方案》（2207征求意見稿）。”

文件內(nèi)容如下：

《中國藥典》用輔料標(biāo)準(zhǔn)與ICH Q3C 協(xié)調(diào)方案

（2207征求意見稿）

一、ICH Q3C 概況

三、《中國藥典》2020 年版與 ICH Q3C 的主要差異

四、《中國藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與ICH Q3C 協(xié)調(diào)方案

（一）協(xié)調(diào)步驟

1. 將《中國藥典》藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與ICH Q3C 協(xié)調(diào)方案草案公開征求意見。
2. 
   
3. 根據(jù)反饋意見，形成基于ICH Q3C 協(xié)調(diào)的《中國藥典》四部凡例和通則0251 的修訂草案，形成《中國藥典》藥用輔料品種正文與ICH 
4. 
   
5. Q3C 協(xié)調(diào)方案，并公示。
6. 
   
7. 經(jīng)藥典標(biāo)準(zhǔn)制修訂相關(guān)工作程序后，將基于ICH Q3C協(xié)調(diào)的《中國藥典》四部凡例和通則0251 修訂內(nèi)容收載于《中國藥典》。
8. 
   
9. 確定《中國藥典》藥用輔料品種正文與ICH Q3C 協(xié)調(diào)方案，在新增或新修訂品種正文時(shí)按照方案中的原則確定《中國藥典》如何收載殘
10. 
    
11. 留溶劑檢查項(xiàng)；對(duì)《中國藥典》藥用輔料品種正文中已經(jīng)收載的殘留溶劑檢查項(xiàng)，根據(jù)反饋意見，及時(shí)組織開展研究和修訂。
    
12. 
    

（二）協(xié)調(diào)方案

1.《中國藥典》四部凡例

2.《中國藥典》四部通則 0251 藥用輔料

3.《中國藥典》四部藥用輔料品種正文

劑檢查項(xiàng)，并列明檢測方法和限度。

如有企業(yè)該品種不涉及上述殘留溶劑，在該項(xiàng)目后增加限制條件，即在相應(yīng)項(xiàng)目后備注如“（生產(chǎn)工藝中使用或產(chǎn)生時(shí)測定）”。

②《中國藥典》收載的藥用輔料的殘留溶劑如包含 2 類、3類和沒有足夠毒理學(xué)數(shù)據(jù)的溶劑，一般不在品種正文中設(shè)置殘留溶劑檢查項(xiàng)。如產(chǎn)品中殘留量較

高，或風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)在標(biāo)示項(xiàng)中要求標(biāo)示相應(yīng)殘留溶劑，即“【標(biāo)示】應(yīng)標(biāo)示本品中殘留溶劑***的限度”。

如上述殘留溶劑檢測中涉及特殊的前處理方法或測定條件，可在品種正文后的“附”下列出測定方法。

③《中國藥典》收載的藥用輔料的殘留溶劑如為 ICHQ3C 未列入的溶劑，如環(huán)氧乙烷等，應(yīng)通過對(duì)溶劑的安全性、產(chǎn)品的使用情況、工藝控制水平以及國內(nèi)

外藥典控制情況進(jìn)行多方評(píng)估，必要時(shí)在品種正文中設(shè)置檢測項(xiàng)目和限度。

（2）對(duì)于《中國藥典》已收載品種

針對(duì)《中國藥典》藥用輔料品種正文中已經(jīng)收載的殘留溶劑檢查項(xiàng)，根據(jù)各方反饋意見，及時(shí)組織開展研究和修訂。

自2018年7月在纈沙坦原料藥中檢出N-亞硝基二甲胺（NDMA）以來，陸續(xù)在其他沙坦類原料藥中檢出了各類亞硝胺雜質(zhì)，如NDMA、N-亞硝基二乙胺(NDEA)等。進(jìn)一步的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在個(gè)別供應(yīng)商的非沙坦類的藥物中（如雷尼替丁），亦有亞硝胺類雜質(zhì)的檢出。亞硝胺類雜質(zhì)屬于ICH M7（R1）(《評(píng)估和控制藥物中DNA反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)》)指南【1】中提及的“關(guān)注隊(duì)列”物質(zhì)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的致癌物清單【2】，NDMA和NDEA均屬于2A類致癌物質(zhì)；根據(jù)國際認(rèn)可數(shù)據(jù)庫，已有部分亞硝胺類雜質(zhì)有公開的致癌性數(shù)據(jù)，如NDMA、NDEA、N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亞硝基二丁胺（NDBA）等。

為了保證藥品的安全和質(zhì)量可控，實(shí)現(xiàn)有效的風(fēng)險(xiǎn)控制，特制定本技術(shù)指導(dǎo)原則，旨在為注冊(cè)申請(qǐng)上市以及已上市化學(xué)藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的研究和控制提供指導(dǎo)。

藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)切實(shí)履行藥品質(zhì)量管理的主體責(zé)任，對(duì)藥品的安全和質(zhì)量進(jìn)行全生命周期管理，盡可能的避免亞硝胺類雜質(zhì)的引入，若確不能完全避免的，應(yīng)充分評(píng)估藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，并將亞硝胺類雜質(zhì)水平控制在安全限度以下。

根據(jù)目前所知，亞硝胺類雜質(zhì)有多種產(chǎn)生原因【3】，如工藝產(chǎn)生、降解途徑和污染引入等。具體來講，亞硝胺類雜質(zhì)可能通過以下途徑引入【4】：

（一）由工藝引入亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)

目前所知，NDMA、NDEA雜質(zhì)可能通過亞硝化機(jī)理生成。即在一定條件下，胺類化合物尤其是仲胺，與亞硝酸鈉（NaNO2）或其他亞硝化試劑反應(yīng)產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。

在同一工藝步驟中使用了能引入仲胺和亞硝化試劑的物料（包括起始物料、溶劑、試劑、催化劑、中間體等），有較高的風(fēng)險(xiǎn)引入亞硝胺類雜質(zhì)；即使在不同的工藝步驟中分別使用能引入仲胺和亞硝化試劑的物料，也可能會(huì)產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。

除物料本身帶有仲胺結(jié)構(gòu)外，仲胺可能的來源有：伯胺、叔胺及季銨可能引入仲胺雜質(zhì)；酰胺類溶劑（如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等）在適宜的條件下（如：酸性，高溫等）可能產(chǎn)生仲胺。

亞硝化試劑可能引入來源有：亞硝酸鹽、亞硝酸酯、亞硝酸、由亞硝酸鹽制備的物質(zhì)（如:疊氮化鈉等），胺類化合物的氧化等。

（二）由污染引入的風(fēng)險(xiǎn)

原料藥生產(chǎn)過程中使用了被亞硝胺類雜質(zhì)污染的物料（起始物料、中間體、溶劑、試劑、催化劑等）可能帶來亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。

使用回收的物料亦有引入亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。已發(fā)現(xiàn)的回收物料被亞硝胺污染的實(shí)例包括鄰二甲苯、氯化三丁基錫（用作疊氮化三丁基錫的來源）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）。

在同一生產(chǎn)線生產(chǎn)不同的品種，交叉污染也可能成為引入亞硝胺類雜質(zhì)的潛在原因。

（三）降解產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)

某些藥物本身會(huì)降解產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)，如雷尼替丁在高溫下會(huì)產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)。

（一）基本控制理念

由于亞硝胺類雜質(zhì)在人體中可接受限度較小，微量雜質(zhì)的檢測和控制難度大。因此對(duì)于亞硝胺類雜質(zhì)的控制應(yīng)采取避免為主，控制為輔的策略。

避免為主是指在藥品的研發(fā)階段應(yīng)根據(jù)亞硝胺類雜質(zhì)產(chǎn)生的原因從原料藥工藝路線的選擇、物料的選擇與質(zhì)控、工藝條件的優(yōu)化等方面盡量避免亞硝胺類雜質(zhì)的產(chǎn)生，并在生產(chǎn)過程中嚴(yán)格執(zhí)行各操作規(guī)范。藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)與各物料（原料藥應(yīng)包括起始物料、溶劑、試劑、催化劑、中間體等，制劑應(yīng)包括原料藥、輔料、包材等等）生產(chǎn)商充分溝通，對(duì)物料生產(chǎn)和回收工藝進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法可以采用ICH Q9（《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》）中所述的FMEA（Failure Mode Effects Analysis）或FMECA（Failure Mode, Effects and Criticality Analysis）【5】，或其他科學(xué)合理的方法。

若評(píng)估發(fā)現(xiàn)有生成亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)首先分析亞硝酸鹽或者可能形成亞硝胺類雜質(zhì)的相關(guān)試劑和溶劑在工藝中使用的必要性，盡量避免選擇可能生成亞硝胺類雜質(zhì)的生產(chǎn)工藝【6】。

控制為輔的策略是指當(dāng)評(píng)估藥品具有亞硝胺類雜質(zhì)殘留風(fēng)險(xiǎn)且相關(guān)工藝無法避免時(shí)，應(yīng)盡可能將該步驟調(diào)整至工藝的早期，利用后續(xù)多步驟的操作降低亞硝胺類雜質(zhì)殘留風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)須根據(jù)工藝路線分析可能生成的亞硝胺結(jié)構(gòu)，并優(yōu)化工藝，制定詳細(xì)的過程控制策略，保證生產(chǎn)過程中此類雜質(zhì)的有效去除。

由降解產(chǎn)生亞硝胺類雜質(zhì)的情況，應(yīng)分析降解產(chǎn)生的條件，通過優(yōu)化生產(chǎn)工藝、處方、貯存條件等，降低降解雜質(zhì)的產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)。例如有研究顯示【7】：某些雷尼替丁制劑中的NDMA含量在室溫下會(huì)隨著時(shí)間的推移而增加，溫度升高也會(huì)導(dǎo)致NDMA的含量增加。在此種情況下，應(yīng)進(jìn)一步研究并確認(rèn)NDMA雜質(zhì)的含量在藥品有效期內(nèi)仍低于安全限度。

對(duì)于明確有亞硝胺類雜質(zhì)殘留風(fēng)險(xiǎn)的品種應(yīng)建立合適的分析方法，確保成品中亞硝胺類雜質(zhì)低于限度要求。

（二）限度控制

藥物中亞硝胺類雜質(zhì)的控制策略建議參考ICH M7（R1）指南的相關(guān)規(guī)定，應(yīng)保證最終擬定的控制策略和雜質(zhì)限度具有充分合理的科學(xué)依據(jù)。亞硝胺類雜質(zhì)的致癌風(fēng)險(xiǎn)較高，不適合按照ICH M7（R1）提出的1.5μg/天的毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）控制限度。

藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)研發(fā)品種的物料屬性、工藝路線、生產(chǎn)過程、降解情況、分析測試結(jié)果、監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求確定應(yīng)該控制的亞硝胺類雜質(zhì)種類。藥物中亞硝胺類雜質(zhì)的控制應(yīng)在符合ICH M7（R1）要求基礎(chǔ)上制訂控制策略，以使該類雜質(zhì)在原料藥和制劑中的水平低于可接受限度。

1.能在權(quán)威機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中查找到TD50值（50%腫瘤發(fā)生率）的亞硝胺類雜質(zhì)

根據(jù)ICH M7（R1），應(yīng)使用來自最敏感性別和物種的最敏感目標(biāo)器官的TD50值來計(jì)算可接受的攝入量。亞硝胺類雜質(zhì)致癌風(fēng)險(xiǎn)高，根據(jù)ICH M7（R1），應(yīng)使用來自研究設(shè)計(jì)完善的致癌性試驗(yàn)中的最低TD50值，或與人類風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估最相關(guān)的種屬、性別和腫瘤發(fā)生器官部位的最低TD50值來計(jì)算可接受攝入量，設(shè)定對(duì)應(yīng)腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為十萬分之一，人體體重統(tǒng)一按50kg計(jì)算，則該亞硝胺類雜質(zhì)的每日可接受攝入量（Acceptable Intake，AI）為：TD50（mg/kg/天）×50kg/50000。

結(jié)合各藥品法定說明書中規(guī)定的每日最大用藥量，可計(jì)算出該藥品中亞硝胺類雜質(zhì)的控制限度。計(jì)算公式為：

限度=AI/每日用藥量。

具體可參考本文所附示例1。

2.未在權(quán)威機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中查見TD50值的亞硝胺類雜質(zhì)

未能在權(quán)威機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中查詢到TD50值時(shí)，可選用以下幾種方法分別獲得該亞硝胺類雜質(zhì)的控制限度，并建議取其中最小值：

A.可以參考國際權(quán)威機(jī)構(gòu)，如WHO、國際化學(xué)品安全性方案（International Programme on Chemical Safety，IPCS）等公布的數(shù)據(jù)或建立的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法。

B.與已有TD50值的亞硝胺類雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，可以導(dǎo)用其TD50值計(jì)算雜質(zhì)限度。如示例2。

（三）檢測方法的建立

藥物中亞硝胺類雜質(zhì)的分析測試方法，可以參考權(quán)威機(jī)構(gòu)發(fā)布的方法，亦可自行開發(fā)方法，均需注意分析方法靈敏度應(yīng)與所論證的雜質(zhì)限度相匹配，并采用雜質(zhì)對(duì)照品進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證，保證亞硝胺類雜質(zhì)能夠準(zhǔn)確有效的檢出。若采用自行開發(fā)方法，需證明該方法等效于或者更優(yōu)于同品種官方公布的方法。

（四）全生命周期的風(fēng)險(xiǎn)控制

對(duì)于申報(bào)上市的產(chǎn)品，申請(qǐng)人在研發(fā)中，應(yīng)進(jìn)行亞硝胺類雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)明確有亞硝胺類雜質(zhì)潛在風(fēng)險(xiǎn)的品種應(yīng)進(jìn)行充分的研究，在申報(bào)資料的相應(yīng)章節(jié)提交亞硝胺類雜質(zhì)的研究資料及檢測結(jié)果，同時(shí)應(yīng)注意用于研究的樣品的批次、批量必須具有代表性以及科學(xué)依據(jù)。

對(duì)于已上市藥品，藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)也應(yīng)主動(dòng)對(duì)于亞硝胺類雜質(zhì)存在的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，若存在潛在的亞硝胺類雜質(zhì)產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)，可參照本指導(dǎo)原則以及其他相關(guān)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行研究，根據(jù)研究結(jié)果采取相應(yīng)的措施，以防止或最小化患者亞硝胺類雜質(zhì)的暴露。

NDMA是一種常見亞硝胺類物質(zhì)，在水中和食物中，包括熏肉和烤肉、奶制品和蔬菜中均有發(fā)現(xiàn)，所有人均會(huì)暴露于一定水平的NDMA。目前，NDMA暫時(shí)可接受攝入量為96ng/天。長期暴露于高出可接受水平的致突變性致癌物如NDMA可能會(huì)增加患癌風(fēng)險(xiǎn)，但持續(xù)70年每天服用含有等于或低于可接受水平NDMA的藥品的人并不會(huì)增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。【8】

目前各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)正在對(duì)藥品中的亞硝胺類雜質(zhì)積極開展相應(yīng)的探索研究，本指導(dǎo)原則將基于各方研究結(jié)果及風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估原則不斷完善。

示例1：有權(quán)威機(jī)構(gòu)推薦的TD50值的亞硝胺類雜質(zhì)的限度【9】

一般來說，對(duì)于具有陽性致癌數(shù)據(jù)的誘變雜質(zhì)，建議根據(jù)國際公認(rèn)數(shù)據(jù)庫中致癌性物質(zhì)的TD50值來計(jì)算每日可接受的攝入量（AI）。NDMA在小鼠與大鼠的TD50值分別為0.189mg/kg/天和0.0959mg/kg/天。按照更為保守的大鼠TD50值0.0959mg/kg/天和人體重50kg來計(jì)算人對(duì)NDMA的每日最大攝入量為：0.0959mg/kg/天×50kg/50000=0.0000959mg/天≈96ng/天，此時(shí)對(duì)應(yīng)腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為十萬分之一。

若按照纈沙坦每日最大用藥320mg計(jì)算，則其NDMA限度設(shè)定為：

96ng/320mg=0.00003%=0.30ppm。

示例2：未在權(quán)威機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫中查見TD50值的亞硝胺類雜質(zhì)的限度【9b】

國際公認(rèn)數(shù)據(jù)庫中暫無N-亞硝基二異丙胺（DIPNA）和N-亞硝基乙基異丙基胺（EIPNA）的TD50數(shù)據(jù)。根據(jù)ICH M7（R1），應(yīng)采用具體問題具體分析原則來確定可接受攝入量，如采用密切相關(guān)結(jié)構(gòu)的致癌性數(shù)據(jù)。為確定密切相關(guān)結(jié)構(gòu)，進(jìn)行了專家構(gòu)-效關(guān)系（SAR）分析。該分析提示，根據(jù)密切的SAR和烷基重氮離子形成，NDMA和NDEA的數(shù)據(jù)可用于外推DIPNA和EIPNA的AI值。Sulc等人（2010年）研究結(jié)果顯示，烷基N-亞硝胺可通過α-羥基化進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化并釋放羰基化合物，如對(duì)相應(yīng)的烷基重氮離子甲醛化，導(dǎo)致DNA共價(jià)修飾。

根據(jù)纈沙坦每日用藥量和用藥周期，參考示例1的計(jì)算方法，可以得出DIPNA、EIPNA的人每日最大攝入量為26.5ng/天，此時(shí)對(duì)應(yīng)腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為十萬分之一。

六、參考文獻(xiàn)

見源文件。