微晶纖維素-甘露醇（TMT934）共處理輔料功能性研究

1、背 景

隨著近幾年國(guó)內(nèi)外藥物制劑水平的提高，越來(lái)越多的新型藥用輔料得到了開發(fā)和應(yīng)用。將現(xiàn)有輔料經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)墓に嚮旌咸幚恚鳛橐粋€(gè)整體應(yīng)用到制劑中，這樣既保持了每種單一輔料的化學(xué)性質(zhì)，又不改變其安全性，可讓原有輔料獲得新的功能，這已經(jīng)成為國(guó)際藥輔行業(yè)發(fā)展的一個(gè)新熱點(diǎn)。這種輔料被稱為共處理輔料或預(yù)混輔料，IPEC美國(guó)和IPEC歐洲在2017年發(fā)布了共處理輔料指南，進(jìn)一步鼓勵(lì)和刺激了他們的發(fā)展。

國(guó)外新型輔料的蓬勃發(fā)展必定帶動(dòng)國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)對(duì)這些產(chǎn)品的引進(jìn)和自主研發(fā)，也會(huì)促進(jìn)相關(guān)法規(guī)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的出臺(tái)。今年7月26日，藥典委員會(huì)在其官網(wǎng)發(fā)布了“關(guān)于《預(yù)混與共處理輔料質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》草案的公示”（點(diǎn)擊查看法規(guī)原文）。

2、定 義

從《預(yù)混與共處理輔料質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》草案的公示稿我們可以找到藥典委對(duì)這兩者的定義：

預(yù)混輔料（Pre-mixedexcipient）系指兩種或兩種以上藥用輔料通過(guò)簡(jiǎn)單物理混合制成的、具有一定功能的且表觀均一的混合輔料。預(yù)混輔料中各組分仍保持獨(dú)立的化學(xué)實(shí)體。

共處理輔料（Co-processedexcipient）系由兩種或兩種以上藥用輔料經(jīng)特定的物理加工工藝（如噴霧干燥、制粒等）處理制得，以達(dá)到特定功能的混合輔料。共處理輔料在加工過(guò)程中不應(yīng)形成新的化學(xué)共價(jià)鍵。與預(yù)混輔料的區(qū)別在于，共處理輔料無(wú)法通過(guò)簡(jiǎn)單的物理混合方式制備。

3、共處理輔料TMT934

TMT934是東辰制藥生產(chǎn)的、由微晶纖維素和甘露醇按一定比例，經(jīng)特殊工藝混合后噴霧干燥而成。從第二節(jié)的概念可知，TMT934屬于共處理輔料。

表1. TMT934的主要指標(biāo)

圖1. TMT934的電鏡圖（SEM）

4、TMT934功能性研究

1.粉體的流動(dòng)性和可壓性評(píng)價(jià)

§ 試驗(yàn)樣品：PH102（直壓型MCC）、TMT934、微晶纖維素和甘露醇的物理混合物（Physical Mixture），簡(jiǎn)稱混合物；

§ 川北方程：n/C=n/a+1/ab，a為流動(dòng)性常數(shù)，b為充填性常數(shù)，川北方程用來(lái)判定粉體流動(dòng)性能和充填性能；

§ 試驗(yàn)方法：利用量筒對(duì)一定體積的試驗(yàn)粉體進(jìn)行振蕩試驗(yàn)，記錄震蕩次數(shù)與粉體體積，然后通過(guò)川北方程解析對(duì)比不同試樣的流動(dòng)性和充填性；

§ 試驗(yàn)結(jié)果：

圖2. TMT934，PH102及物理混合物的川北方程

§ 結(jié)果分析：TMT934與直壓型微晶纖維素PH102有相似的流動(dòng)性和充填性能，且都明顯優(yōu)于簡(jiǎn)單的物理混合物。

2.成型性研究

§ 試驗(yàn)樣品：PH102（直壓型MCC）、TMT934、微晶纖維素和甘露醇的物理混合物（Physical Mixture），簡(jiǎn)稱混合物；

§ 可壓性研究：抗張強(qiáng)度，相同壓力條件下壓片，該值越大，粉體可壓性越好；

§ 壓實(shí)性研究：彈性復(fù)原率，相同壓力條件下壓片，該值越小，粉體壓實(shí)性越好；

圖3. TMT934、PH102、TF525，以及物理混合物抗張強(qiáng)度與壓力的關(guān)系圖

圖4. TMT934、PH102、TF525，以及物理混合物彈性復(fù)原率與壓力的關(guān)系圖

§ 結(jié)果分析：試驗(yàn)樣品的壓縮成型性排序?yàn)?TMT934＞物理混合物＞TF525＞PH102。

3.低潤(rùn)滑劑敏感性（LSR）

§ 試驗(yàn)樣品：PH102（直壓型MCC）、TMT934；

§ 潤(rùn)滑劑敏感性：潤(rùn)滑劑會(huì)降低片劑的硬度，對(duì)潤(rùn)滑劑越敏感則軟化作用越強(qiáng)；

圖5. 潤(rùn)滑敏感性試驗(yàn)

§ 結(jié)果分析：隨著潤(rùn)滑劑濃度的增加，PH102的軟化現(xiàn)象加劇，TMT934比PH102具有更低的潤(rùn)滑劑敏感性。

5、TMT934功能性研究結(jié)論

試驗(yàn)結(jié)果表明，共處理輔料TMT934是一種具備多種優(yōu)異性能的新型輔料。其具有與直壓型微晶纖維素PH102相近的流動(dòng)性；同時(shí)又具有高成形性(優(yōu)于東辰制藥的高成形性微晶纖維素TF525)；而且TMT934的低潤(rùn)劑滑敏感性可以有效降低潤(rùn)滑劑對(duì)片劑的軟化作用，推薦對(duì)潤(rùn)滑劑敏感的API使用。在優(yōu)普惠公眾號(hào)后臺(tái)回復(fù)934申請(qǐng)樣品。