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微晶纖維素的雜質(zhì)風(fēng)險僅僅是氯化銨么？
前 言
一封FDA于2022年12月發(fā)布的警告信（WARNING LETTER）將大家的關(guān)注焦點集中在了部分微晶纖維素中存在的氯化銨等雜質(zhì)可能會形成亞硝胺類致癌物質(zhì)上，這給從2018年“纈沙坦事件”開始的藥品中亞硝酸鹽雜質(zhì)探討再添熱度。
東辰MCC雜質(zhì)研究成果展示
01銨鹽類雜質(zhì)
銨鹽檢測結(jié)果：
圖1.東辰及市售MCC銨根離子對比
銨鹽檢測視頻：
視頻1.東辰及市售MCC的銨根離子對比檢測（視頻連接：https://mp.weixin.qq.com/s/1ouJo6qe3PUtyuRtn1JMLA）
02HPLC測甲醛、氯化銨、亞硝酸鹽
本次檢測的樣品是東辰制藥微晶纖維素、市售其他微晶纖維素，我們這里直接上試驗結(jié)果：
空白試驗結(jié)果圖：
圖2.空白對照組色譜圖
東辰制藥及市售其他微晶纖維素檢測結(jié)果：
圖3. 東辰及市售MCC雜質(zhì)色譜圖拼合版
其中：①東辰制藥MCC TC101；②東辰制藥MCC TC102；③市售某國產(chǎn)MCC PH101；④市售美國MCC PH101；⑤市售日本MCC PH102；⑥市售德國MCC 102
實驗結(jié)果表明：
從色譜圖①②可以看出，東辰制藥微晶纖維素僅在4.85min出現(xiàn)雜質(zhì)峰。
③~⑥所示的色譜圖表明，其他市售微晶纖維素在4.3min、4.85min均出現(xiàn)雜質(zhì)峰，個別產(chǎn)品在7.3min、8.2min也有雜質(zhì)峰出現(xiàn)。
仔細(xì)觀察下，對于2.5~3.0min出現(xiàn)的溶劑峰，各產(chǎn)品的表現(xiàn)也不一致。說明該區(qū)間可能存在某些雜質(zhì)吸收并改變了溶劑峰形。
通過查閱文獻進行對比，我們發(fā)現(xiàn)甲醛、亞硝酸鈉在相同色譜條件下的吸收峰也出現(xiàn)在此區(qū)間（2.5~3.0min）。同時我們猜測MCC中是否含有氯化銨，并同樣影響了此峰形。
為了驗證上述猜測，我們使用相同的方法對甲醛、亞硝酸鈉和氯化銨進行了HPLC檢測，結(jié)果如下：
20%甲醛：
圖4. 20%甲醛吸收峰
4.4mg/ml亞硝酸鈉
圖5. 4.4mg/ml亞硝酸鈉吸收峰
3.8mg/ml氯化銨
圖6. 3.8mg/ml氯化銨吸收峰
當(dāng)然需要注意的是，由于微晶纖維素中亞硝酸鹽，大概率不會是以亞硝酸鈉的形式存在，但也不能排除有其他亞硝酸鹽不在該區(qū)間出峰，而且當(dāng)亞硝酸鈉的濃度高于0.16ug/g時對吸收峰的影響較大。市售MCC氯化銨的含量最高可達0.6mg/g，對吸收峰也會造成一定影響。而甲醛在20%濃度下時，其吸收峰高較低，因此，可以推測MCC中甲醛的影響有限。
圖7. 東辰和其他市售MCC溶劑峰對比
通過觀察檢測結(jié)果峰高，發(fā)現(xiàn)東辰制藥微晶纖維素溶劑峰高沒有變化，而國產(chǎn)另一家，峰高是溶劑峰的約3倍。進口微晶纖維素溶劑峰增加了約1倍。
結(jié) 語
綜上所述，東辰制藥微晶纖維素雜質(zhì)在同類別產(chǎn)品中是控制最好的，與其他廠家的產(chǎn)品相比具有顯著的優(yōu)勢。
東辰制藥微晶纖維素雜質(zhì)低的原因，是由我們對原料的嚴(yán)格把控、對生產(chǎn)工藝進行改進和創(chuàng)新的結(jié)果。（后續(xù)我們將向各位介紹東辰MCC工藝創(chuàng)新之處以及帶來的優(yōu)勢）
上述結(jié)論也從東辰收到的很多客戶反饋中得到驗證。
比如，有的企業(yè)直接反饋銨根離子對其API的影響結(jié)果，并以此作選擇東辰微晶纖維素的理由；有的企業(yè)通過對比研究得出相同結(jié)論后，非常希望東辰制藥給出我司微晶纖維素對制劑雜質(zhì)影響最小的原因；更有企業(yè)分享了其亞硝酸鹽研究結(jié)果，反饋說東辰制藥微晶纖維素約0.05ug/g，而其他市售產(chǎn)品最低0.18ug/g，最高到2ug/g。
又比如，有企業(yè)向東辰提出定制pH在6.8-7.0的微晶纖維素產(chǎn)品，實際是因為氯化銨雜質(zhì)影響了其制劑的穩(wěn)定性。微晶纖維素中存在的氯化銨會使輔料整體呈弱酸性環(huán)境，且銨離子對某些API極不友好。
對于客戶的信任和厚愛，東辰制藥倍感榮幸和自豪。與此同時，作為微晶纖維素等輔料雜質(zhì)研究領(lǐng)域的領(lǐng)跑者，東辰更加明白肩上的擔(dān)子有多重！
東辰將不忘初心，步履不停地繼續(xù)開展微晶纖維素雜質(zhì)的研究工作，包括但不限于銨鹽、亞硝酸鹽、甲醛的更成熟、更靈敏、更精確的檢測方法的研究，以期開發(fā)出更能體現(xiàn)或規(guī)范整個行業(yè)的雜質(zhì)研究方法。歡迎大家和東辰制藥一起交流探討，共同降低輔料雜質(zhì)風(fēng)險，提高輔料品質(zhì)。
