預(yù)混/共處理輔料概念、命名規(guī)則、法規(guī)和優(yōu)勢(shì)梳理

中英文名稱(chēng)、概念

中國(guó)藥典》2020版 四部 附則9603：

《9603 預(yù)混與共處理藥用輔料質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》里面有對(duì)二者的明確定義：

預(yù)混輔料（Pre-mixed excipient）系指兩種或兩種以上藥用輔料通過(guò)簡(jiǎn)單物理混合制成的、具有一定功能且表觀均一的混合輔料。預(yù)混輔料中各組分仍保持獨(dú)立的化學(xué)實(shí)體。

共處理輔料（Co-processed excipient）系由兩種或兩種以上藥用輔料經(jīng)特定的物理加工工藝(如噴霧干燥、制粒等)處理制得，以達(dá)到特定功能的混合輔料。共處理輔料在加工過(guò)程中不應(yīng)形成新的化學(xué)共價(jià)鍵。與預(yù)混輔料的區(qū)別在于，共處理輔料無(wú)法通過(guò)簡(jiǎn)單的物理混合方式制備。

關(guān)聯(lián)審評(píng)審批56號(hào)文《附件1 藥用輔料登記資料要求（試行）》對(duì)此不同角度的定義，與藥典中內(nèi)容結(jié)合來(lái)看，會(huì)讓我們對(duì)二者有更清晰的認(rèn)識(shí)：

預(yù)混輔料（pre-mixed excipient）是指兩種或兩種以上輔料通過(guò)低至中等剪切力進(jìn)行混合，這是一種簡(jiǎn)單的物理混合物。各組分混合后仍保持為獨(dú)立的化學(xué)實(shí)體，各成分的化學(xué)特性并未變化。預(yù)混輔料可以是固態(tài)或液態(tài)，單純的物理混合時(shí)間較短。

共處理輔料（co-processed excipient）是兩種或兩種以上輔料的結(jié)合物，該結(jié)合物的物理特性發(fā)生了改變但化學(xué)特性無(wú)明顯變化。這種物理特性的改變無(wú)法通過(guò)單純的物理混合而獲得，在某些情況下，有可能以成鹽形式存在。

產(chǎn)品命名規(guī)則

國(guó)家藥典委在2019年5月發(fā)布的《中國(guó)藥用輔料通用名稱(chēng)命名原則》（第三次征求意見(jiàn)稿）中對(duì)二者的命名規(guī)則做了如下規(guī)定：

預(yù)混輔料命名規(guī)則：

預(yù)混輔料一般是多種輔料的簡(jiǎn)單物理混合物，在中文通用名后加“預(yù)混物”，英文名前加“pre-mixed”。通常按用途命名，如薄膜包衣預(yù)混物（胃溶型）、薄膜包衣預(yù)混物（含乳糖）、薄膜包衣預(yù)混物（腸溶型）等。若只有兩個(gè)組分，采用兩個(gè)組分的全稱(chēng)疊加，再加預(yù)混物，組分疊加順序根據(jù)組分質(zhì)量比由大到小排序。

共處理輔料命名規(guī)則：

共處理輔料中文通用名一般為組分疊加后加“共處理物”，組分疊加次序根據(jù)共處理輔料中組分的質(zhì)量比由大到小排序；當(dāng)組分比例一致時(shí)，根據(jù)其英文名首字母次序排序；當(dāng)組分超過(guò)兩個(gè)時(shí)，為避免中文通用名過(guò)長(zhǎng)，比例在2%以下的組分可不在名稱(chēng)中體現(xiàn)，但應(yīng)在來(lái)源與定義中描述。

英文名通常為“Co-processed”加組分疊加，應(yīng)將全部組分列出，每個(gè)組分之間用逗號(hào)間隔，最后兩個(gè)組分用and相隔。

① 兩個(gè)組分的共處理輔料，中文通用名以?xún)蓚€(gè)組分的全稱(chēng)疊加。如微晶纖維素膠態(tài)二氧化硅共處理物，Co-processed Microcrystalline Cellulose and Colloidal Silicon Dioxide；乳糖聚維酮共處理物，Co-processed Lactose and Povidone。

② 三個(gè)或三個(gè)組分以上的共處理輔料，中文通用名第一個(gè)組分采用全稱(chēng)，之后的組分可采用縮詞法，選詞見(jiàn)所附縮詞表及選詞原則。如乳糖微晶淀粉共處理物，Co-processed Lactose,Microcrystalline Cellulose and Starch（備注：一水乳糖70%、微晶纖維素20%、玉米淀粉10%）；乳糖交聚聚維酮共處理物，Co-processed Lactose,Crospovidone and Povidone（備注：一水乳糖93%、交聯(lián)聚維酮3.5%、聚維酮3.5%）。

附：縮詞表及選詞原則（縮詞表根據(jù)個(gè)案及時(shí)補(bǔ)充）

選詞原則：共處理輔料若只有三個(gè)組分，第一個(gè)組分取全稱(chēng)，第二個(gè)組分取2個(gè)字，第三個(gè)組分取2-3個(gè)字；超過(guò)三個(gè)成分時(shí)，第一個(gè)組分取全稱(chēng)，第二至第三組分取2個(gè)字，第四組分后各取1個(gè)字，如無(wú)特殊規(guī)定，一般取中文首字。選詞組合的名稱(chēng)應(yīng)符合常用語(yǔ)言習(xí)慣，避免不符合倫理學(xué)的組合名稱(chēng)及其他不適宜的情況。

相關(guān)法規(guī)和登記要求梳理

《中國(guó)藥典》2020版要求：

關(guān)聯(lián)審評(píng)審批56號(hào)文，對(duì)預(yù)混和共處理輔料登記資料除須符合常規(guī)輔料的要求外，還有一些單獨(dú)要求，如下所示：

1.關(guān)于名稱(chēng)：預(yù)混輔料和共處理輔料應(yīng)明確所使用的單一輔料并進(jìn)行定性和定量的描述，可提交典型配方用于說(shuō)明，實(shí)際應(yīng)用的具體配方應(yīng)根據(jù)使用情況作為附件包括在登記資料中或在藥品注冊(cè)時(shí)進(jìn)行提供。

2.關(guān)于結(jié)構(gòu)與組成：預(yù)混輔料和共處理輔料應(yīng)提交每一組分的結(jié)構(gòu)信息。

3.關(guān)于理化性質(zhì)與基本特性：預(yù)混輔料應(yīng)提交產(chǎn)品性狀等基本特性信息。

4.關(guān)于結(jié)構(gòu)確證研究：對(duì)來(lái)源于化學(xué)合成體或來(lái)源于動(dòng)/植物的預(yù)混輔料，需要用不同的方法描述其特性，并進(jìn)行定量和定性的描述，包括所有特殊信息。

5.對(duì)預(yù)混輔料，應(yīng)根據(jù)其在制劑中的應(yīng)用及配方組成中各輔料成分情況，選擇合適的資料要求進(jìn)行登記。

優(yōu)勢(shì)梳理

無(wú)論是預(yù)混輔料還是共處理輔料，在功能上均起到了增強(qiáng)粉體性質(zhì)的作用，如加強(qiáng)流動(dòng)性、可壓性、崩解和溶出性等其中一項(xiàng)或多項(xiàng)。此外，它們?cè)诤?jiǎn)化工藝、降本增效、加速產(chǎn)品報(bào)批和上市等方面更是具有卓越貢獻(xiàn)。

從下面兩個(gè)工藝流程圖上可以更清晰地看到預(yù)混/共處理輔料的優(yōu)勢(shì)所在。

圖1.常規(guī)生產(chǎn)的參考工藝流程圖

圖2.預(yù)混/共處理輔料參與的參考工藝流程圖

對(duì)比圖1，圖2，差異明顯：

• 稱(chēng)量配料過(guò)程復(fù)雜，還存在出錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)
• 檢驗(yàn)周期長(zhǎng)，成本高
• 輔料種類(lèi)多，各輔料批間多少都有點(diǎn)差異，造成制劑工藝穩(wěn)定性存在差異的風(fēng)險(xiǎn)

• 采購(gòu)面對(duì)的供應(yīng)商多，各輔料采購(gòu)周期不一致，采購(gòu)周期長(zhǎng)
• 各輔料占地面積、儲(chǔ)存條件有差異，倉(cāng)庫(kù)管理復(fù)雜
• 取樣檢驗(yàn)、領(lǐng)用、出庫(kù)、退庫(kù)麻煩

• 使用輔料單一，稱(chēng)量配料極為簡(jiǎn)單，減少出錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)
• 檢驗(yàn)量小，檢驗(yàn)成本低，時(shí)間短
• 制劑工藝簡(jiǎn)單，批間差異小
• 采購(gòu)、管理、領(lǐng)用方便快捷

除此之外，預(yù)混輔料與共處理輔料具有明顯差異：

預(yù)混輔料是通過(guò)低至中等剪切力進(jìn)行簡(jiǎn)單的物理混合，得到表觀均一的輔料混合物。里面的各組分混合后仍保持為獨(dú)立的化學(xué)實(shí)體，各成分的化學(xué)特性并未變化。

共處理輔料是經(jīng)過(guò)特定的物理加工工藝(如噴霧干燥、制粒等)處理制得的結(jié)合物，該結(jié)合物的物理特性發(fā)生了改變但化學(xué)特性無(wú)明顯變化。這種物理特性的改變無(wú)法通過(guò)單純的物理混合而獲得，在某些情況下，有可能以成鹽形式存在。

共處理輔料顆粒間緊密聯(lián)系，其均一性、穩(wěn)定性，以及其他功能性質(zhì)（如流動(dòng)性、可壓性、崩解性、吸濕性等）表現(xiàn)明顯優(yōu)于預(yù)混輔料。

以東辰制藥研制生產(chǎn)的微晶纖維素共處理物為例，均是采用特殊工藝混合并噴霧干燥而得。噴霧干燥時(shí)顆粒水分迅速蒸發(fā)，形成多孔隙的顆粒結(jié)構(gòu)，各成分緊密結(jié)合并均勻分散在較大顆粒的內(nèi)外部。

從圖3所示的TOMOSIL? 微晶纖維素膠態(tài)二氧化硅共處理物TMS系列顆粒表面的電鏡圖中看出二者的結(jié)合與分散狀態(tài)，圖中白色部分為膠態(tài)二氧化硅。

圖3. TOMOSIL? TMS935電鏡圖

當(dāng)然也不是所有輔料都適合直接做成預(yù)混/共處理輔料，這需要輔料廠家系統(tǒng)研究和分析各成分理化性質(zhì)和功能特點(diǎn)，并按《9603 預(yù)混與共處理藥用輔料質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量控制研究，最終符合預(yù)期功能后才能成為一款成功的預(yù)混/共處理輔料。

東辰制藥作為國(guó)內(nèi)較早研制生產(chǎn)高品質(zhì)微晶纖維素、微晶纖維素丸芯及微晶纖維素共處理物的廠家，推出的都是經(jīng)過(guò)無(wú)氨低溫水解和噴霧干燥工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品，品質(zhì)媲美進(jìn)口一線品牌，具備了粒子長(zhǎng)度均一、批間質(zhì)量穩(wěn)定、少黑點(diǎn)、低雜質(zhì)；可以與制劑有更好的相容性、更好的素片外觀的優(yōu)勢(shì)。

東辰制藥除了圖4所示的現(xiàn)有共處理輔料外，更推崇“提供個(gè)性化定制 滿足差異化需求”，提供為客戶(hù)量身定制服務(wù)，歡迎識(shí)別文末二維碼申請(qǐng)樣品或填寫(xiě)您的需求。

圖4.東辰制藥產(chǎn)品樹(shù)

圖5.東辰產(chǎn)品法規(guī)狀態(tài)