微晶纖維素可能帶給制劑的亞硝胺類風(fēng)險(xiǎn)，不容忽視！

原因分析

在與客戶后續(xù)的交流中，雙方明確了東辰制藥生產(chǎn)的微晶纖維在功能指標(biāo)和特性上與進(jìn)口品牌高度一致，因而在此基礎(chǔ)上，雙方探討了東辰微晶纖維素亞硝酸鹽含

量低的可能原因：

首先，東辰制藥生產(chǎn)的微晶纖維素全是采用無(wú)氨低溫水解和噴霧干燥工藝生產(chǎn)的，在整個(gè)工藝過(guò)程中絕不使用氨水中和水解反應(yīng)中多余的酸，也不會(huì)在其他任何環(huán)

節(jié)引入銨根離子，所以東辰生產(chǎn)的微晶纖維素不存在銨根離子的殘留問(wèn)題，而市售其他產(chǎn)品均有不同程度的銨根殘留，見(jiàn)圖1所示。

圖1.市售不同品牌銨鹽含量對(duì)比

其次，從原材料上來(lái)說(shuō)，東辰制藥采用的進(jìn)口木漿，是專用于生產(chǎn)藥用級(jí)醋酸纖維素、微晶纖維素的木漿，其對(duì)亞硝酸鹽、基因雜質(zhì)、農(nóng)殘等有相當(dāng)嚴(yán)格的限制。

某些微晶纖維素采用黏膠木漿（主要用于制衣）、紙漿等作為原料，則其磺化劑、硝酸鹽、亞硝酸鹽、增白劑、熒光粉等雜質(zhì)含量將難以保證，更無(wú)法保障微晶纖

維素成品中這些雜質(zhì)的含量。

最后，東辰制藥水解步驟中采用的酸是食品級(jí)的，生產(chǎn)用純化水、飲用水等都均按藥品生產(chǎn)等級(jí)要求，嚴(yán)格限制了亞硝酸鹽含量。比如按2020版《中國(guó)藥典》的要

求，純化水中亞硝酸鹽含量應(yīng)小于0.02ppm。

氨轉(zhuǎn)化為亞硝酸鹽的機(jī)理猜想

因東辰制藥生產(chǎn)的微晶纖維素與進(jìn)口品牌在性能指標(biāo)和應(yīng)用上保持高度一致，目前發(fā)現(xiàn)的唯一不同就是產(chǎn)品中殘留的銨根離子含量不一，所以我們推測(cè)銨根離子很

可能在某些條件下轉(zhuǎn)化成了亞硝酸根。

為此，東辰制藥查詢了相關(guān)文獻(xiàn)資料、請(qǐng)教了一些高校專家，大家提出了一個(gè)可供深入研究探討的方向：氨氧化細(xì)菌參與的硝化作用。

什么是氨氧化細(xì)菌？

氨氧化細(xì)菌（Ammonia Oxidizing Bacteria，簡(jiǎn)稱AOB）即亞硝化細(xì)菌，屬革蘭氏陰性菌，喜歡微偏堿性的環(huán)境，生長(zhǎng)最適pH為7.0-8.5，最適溫度為24~28℃，普

遍分布在自然界的土壤、海洋及淡水中，是一類能夠?qū)鞭D(zhuǎn)化為亞硝酸鹽的化能無(wú)機(jī)自養(yǎng)型細(xì)菌，在硝化作用中起著重要作用。

氨氧化菌作用機(jī)理？

氨氧化菌的硝化作用分為2個(gè)階段：第一個(gè)階段為亞硝化階段，由氨氧化細(xì)菌把NH4+ - N氧化為NO2- - N；第二階段由硝化細(xì)菌把NO2- - N氧化為NO3- - N[2-4]。

微晶纖維素生產(chǎn)過(guò)程中可能存在的硝化反應(yīng)？

氨氧化細(xì)菌普遍分布在土壤中、水中，而微晶纖維素原材料來(lái)源、成品生產(chǎn)過(guò)程等都離不開(kāi)水的參與，難保里面不含有氨氧化細(xì)菌。一旦存在氨氧化細(xì)菌和

NH4+，在適宜條件下發(fā)生了硝化反應(yīng)，最終生成的亞硝酸鹽在整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程中一直存在，并殘留到成品中，從而影響制劑的亞硝酸鹽含量。

結(jié) 語(yǔ)

2018年的“華海纈沙坦事件”，就是因?yàn)樵诶i沙坦原料藥中檢測(cè)出含有一種N-亞硝基甲胺的致癌雜質(zhì)，迅速引起FDA和歐洲EMA的密切關(guān)注，后持續(xù)發(fā)酵，品種拓展

到所有沙坦類藥物遭審查，產(chǎn)地還涉及印度等，導(dǎo)致了輝瑞、諾華等企業(yè)對(duì)沙坦類藥品進(jìn)行了召回。

圖2.輝瑞的ACCURETIC

纈沙坦事件給華海造成了多大損失呢？可以從2018年財(cái)報(bào)中看到，因纈沙坦事件，華海計(jì)提了約4.13億元損失，公司股價(jià)和市值遭受重創(chuàng)，孫公司普霖強(qiáng)生物放棄

美國(guó)上市計(jì)劃等，代價(jià)可謂慘重！

此事件也加速了國(guó)家藥監(jiān)局于2020年出臺(tái)了《化學(xué)藥物中亞硝胺類雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，該指導(dǎo)原則為注冊(cè)申請(qǐng)上市以及已上市化學(xué)藥品中亞硝胺類

雜質(zhì)的研究和控制提供了指導(dǎo)，并指明由藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)切實(shí)履行藥品質(zhì)量管理的主體責(zé)任，對(duì)藥品的安全和質(zhì)量進(jìn)行生命周期管理，對(duì)亞硝胺

類雜質(zhì)的引入和殘留等進(jìn)行評(píng)估與控制。

圖3.東辰制藥微晶纖維素

輔料是藥品中必不可少，甚至是占比較大的組成成分，比如作為稀釋劑的微晶纖維素，在處方中的占比可高至90%，所以更應(yīng)該對(duì)其亞硝胺類雜質(zhì)引入和殘留進(jìn)行

嚴(yán)格的評(píng)估與控制。

而且作為有擔(dān)當(dāng)有良心的輔料企業(yè)，我們應(yīng)該主動(dòng)把這個(gè)工作和責(zé)任承擔(dān)起來(lái)，給制劑客戶減輕負(fù)擔(dān)、降低風(fēng)險(xiǎn)，提供安全可靠、品質(zhì)有保障的輔料產(chǎn)品。

作為輔料使用單位，客戶們應(yīng)對(duì)此問(wèn)題引起足夠重視，提高風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，在選擇輔料時(shí)，除了重視指標(biāo)、性能、價(jià)格外，更應(yīng)關(guān)注各種雜質(zhì)可能帶來(lái)的巨大風(fēng)險(xiǎn)，選

擇可讓自己放心、安心的品牌，為企業(yè)發(fā)展、為國(guó)民健康承擔(dān)自身責(zé)任，做出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。